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　　撰文丨宋文法

　　來(lái)源丨醫(yī)諾維

　　衰老，是一個(gè)復(fù)雜、多階段、漸進(jìn)的過(guò)程，發(fā)生在生命的整個(gè)過(guò)程。隨著年齡的增加，人體的器官、肌肉會(huì)逐漸衰老，一些疾病也伴隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生，包括癌癥、糖尿病、心血管疾病等。

　　雷帕霉素靶蛋白（mTOR）復(fù)合物，是人體多種功能的關(guān)鍵因子，細(xì)胞代謝的關(guān)鍵參與者。模型生物中的遺傳和藥理學(xué)研究顯示，通過(guò)作用于少量蛋白質(zhì)的功能，可以調(diào)節(jié)衰老過(guò)程，縮短或延長(zhǎng)壽命，其中包括對(duì) mTOR 復(fù)合物1（mTORC1）的機(jī)制靶點(diǎn)的抑制。

　　mTOR 蛋白復(fù)合物的活性受細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的量調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)部不斷有化學(xué)信號(hào)進(jìn)出，這些信號(hào)通過(guò)蛋白質(zhì)或細(xì)胞間通訊傳遞，mTOR 蛋白復(fù)合物是參與利用能量的大型細(xì)胞通訊高速公路中的關(guān)鍵因子——細(xì)胞代謝。

　　2024 年 6 月 7 日，西班牙國(guó)家癌癥研究中心的研究人員在 Nature Aging 期刊上發(fā)表了題為「A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan」的研究論文。

　　該研究顯示，在小鼠模型中，增加細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，會(huì)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)損傷、炎癥和壽命縮短。當(dāng)增加 mTOR 活性時(shí)，會(huì)促進(jìn)小鼠炎癥分子表達(dá)，促進(jìn)衰老，小鼠壽命縮短約 20%。而阻斷引起炎癥的免疫反應(yīng)，可以改善衰老的癥狀，這一過(guò)程也適用于人類(lèi)。

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)為了調(diào)控 mTOR 的活性，著手于發(fā)送信號(hào)指示細(xì)胞中可用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)數(shù)量的蛋白質(zhì)，對(duì)這種蛋白質(zhì)進(jìn)行了基因改造，使其向 mTOR 發(fā)送假信號(hào)，讓 mTOR 感覺(jué)到營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩。

　　當(dāng) mTOR 通路被激活時(shí)，猶如小鼠吃得更多一樣，盡管實(shí)際上它們的飲食并沒(méi)有變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)攜帶基因改造的小鼠成年時(shí)，小鼠的細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)功能障礙，出現(xiàn)衰老的典型癥狀。

　　具體來(lái)說(shuō)，小鼠皮膚變薄、炎癥增加、骨礦物質(zhì)密度降低、收縮壓和舒張壓升高，SA-β-半乳糖苷酶顯著增加，衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的表達(dá)也持續(xù)增加，胰腺、肝臟和腎臟等重要器官受到損傷。

　　此外，由于損傷嚴(yán)重，免疫系統(tǒng)無(wú)法承受如此巨大的損傷，會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷積累，從而引發(fā)炎癥，進(jìn)一步加劇這些器官損傷。

　　最終，導(dǎo)致小鼠的壽命縮短 20%，對(duì)于人類(lèi)而言，相當(dāng)于少活 16 年。

　　研究團(tuán)隊(duì)還分析了兩個(gè)小鼠隊(duì)列和西班牙百歲老人研究人類(lèi)隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果也適用于人類(lèi)，當(dāng)細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)，就會(huì)促進(jìn)衰老，例如溶酶體的活性降低，而溶酶體活性的降低也發(fā)生在人類(lèi)衰老過(guò)程中。

　　重要的是，當(dāng)研究人員阻斷了引起炎癥的免疫反應(yīng)，可以改善衰老的癥狀，器官的損傷得到改善，從而延長(zhǎng)了小鼠的壽命。

　　研究人員表示，雖然這項(xiàng)研究是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的，但這一分子過(guò)程與人類(lèi)一致，結(jié)果可以推斷到人類(lèi)衰老。這項(xiàng)研究還揭示了為什么熱量限制可以延長(zhǎng)壽命，因?yàn)橄拗茽I(yíng)養(yǎng)攝入激活的某些基因與 mTOR 相互作用。

　　總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，也就是 mTOR 蛋白復(fù)合物活性增加，會(huì)促進(jìn)衰老，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)損傷、炎癥和壽命縮短。而阻斷引起炎癥的免疫反應(yīng)，可以改善衰老的癥狀，表明控制慢性炎癥可作為健康衰老的潛在治療。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-024-00635-x

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